脊髓脑膜瘤（SMs）的诊断频率低于颅内脑膜瘤。尽管肿瘤生物学的最新进展通过靶向测序已识别出脊髓脑膜瘤中的关键驱动基因，但很少有研究同时表征这些肿瘤的基因组图谱及其甲基化特征。本研究介绍了 8 例胸段脊髓脑膜瘤基因组与表观遗传学联合分析的机构经验。研究人员对 8 例原发性脊髓脑膜瘤进行了靶向基因组测序和DNA甲基化谱分析。研究人员还通过回顾性病历审查收集了相关临床信息和肿瘤影像学资料。所有肿瘤样本均为位于胸段脊柱的世界卫生组织I级硬膜内髓外脑膜瘤。靶向基因测序显示，脑膜瘤驱动基因（NF2基因占 62.5%、AKT1基因占 12.5%、SMARCB1基因占 25%）存在突变，此外参与多种信号通路的基因也存在若干突变。DNA甲基化谱分析将 6 例样本归类为良性特征，2 例归类为中间型特征。所有患者均接受肿瘤手术切除治疗，临床随访和影像学检查显示无肿瘤复发或明显残留症状。本文数据与先前研究一致，表明尽管胸段脊髓脑膜瘤的临床表现看似均一，但其基因组和表观遗传景观具有多样性。理解并识别这些分子基础有助于实现脊髓脑膜瘤更精准且具有临床意义的分类，进而推动靶向和改良治疗策略的发展。

背 景

脑膜瘤是成人最常见的中枢神经系统肿瘤，可发生于神经轴的任何部位。尽管大多数脑膜瘤为良性（世界卫生组织[WHO]I级），但约 1%–3% 为恶性（WHO III级），且肿瘤复发率和死亡率更高。大多数良性脑膜瘤无症状，通过监测成像进行随访；然而，部分脑膜瘤可能压迫局部神经血管结构，导致疼痛或步态异常，因此需要手术切除。

脑膜瘤通常为散发性，但在某些情况下可与罕见的家族遗传性疾病相关。神经纤维瘤病2型（NF2）是这类疾病中研究最充分的一种，由NF2抑癌基因突变引起，约 50% 的患者会出现脑膜瘤。NF2患者的脑膜瘤往往发病年龄更早，且多为多发性。此外，60% 的散发性脑膜瘤携带NF2功能缺失突变。家族性脑膜瘤病的另一个研究热点是SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节基因家族的失活性胚系突变。在脑膜瘤患者中已发现SMARCB1和SMARCE1的胚系突变，有时与NF2突变无关。综上所述，这些研究强调了全面基因组研究对充分理解脑膜瘤分子发病机制的重要性。

已有大量文献证实颅内脑膜瘤具有多样化的遗传景观。研究发现，绝大多数颅内脑膜瘤存在NF2突变，此外还报道了TRAF7、KLF4、AKT1、SMO和PIK3CA等基因突变。研究人员团队也描述了DNA甲基化谱分析和靶向基因组学在更好地预测颅内脑膜瘤行为并将这些信息纳入临床实践中的潜力，识别出关键的脑膜瘤突变驱动因子以及具有“恶性”甲基化类别的肿瘤的侵袭性特征。尽管关于颅内脑膜瘤的基因组和表观遗传学研究已较为深入和整合，但脊髓脑膜瘤（SM）遗传学的文献相对有限。

脊髓脑膜瘤的发病率低于颅内脑膜瘤，占所有脑膜瘤的 1%–12%，占硬膜内脊髓肿瘤的 20%–45%。近年来已有几项研究开始关注脊髓脑膜瘤的遗传改变及其相关临床表现。Hua等人的研究报道，在其 50 例WHO I级脊髓脑膜瘤患者队列中，NF2和AKT1E17K突变是最常见的且互斥的突变。此外，他们发现脊髓脑膜瘤的定位存在遗传易感性：NF2突变型脑膜瘤更常见于胸椎，而AKT1E17K突变型脑膜瘤更常见于颈椎。进一步研究显示，NF2突变型脑膜瘤多位于脊髓背侧/背外侧，而AKT1E17K突变型脑膜瘤多位于腹侧/腹外侧。Ricklefs等人随后的一项研究对 65 例脊髓脑膜瘤进行了全基因组DNA甲基化谱分析和靶向基因测序。通过甲基化分析，他们识别出脊髓脑膜瘤的两个不同集群：集群1主要位于颈椎，包含携带AKT1E17K突变的肿瘤；集群2则位于胸椎，主要携带NF2突变。这些研究开始提示脊髓脑膜瘤可分为两个不同的群体，它们具有独特的遗传、表观遗传和肿瘤定位特征。本研究介绍了 8 例确诊为WHO I级脊髓脑膜瘤患者进行整合基因组和DNA甲基化分析的机构经验，并提供一例病例报告，以补充脊髓脑膜瘤遗传学的现有文献。

研究材料和方法

患者选择

康涅狄格大学健康中心神经外科对 2021 年 1 月至 2023 年 8 月期间接受脊髓脑膜瘤治疗的患者进行了回顾性病历审查。本研究纳入的所有 8 例患者均接受了靶向基因组测序、DNA甲基化谱分析、影像学检查和组织病理学分析。通过回顾性病历审查，收集了人口统计学信息（手术时年龄、性别和种族）、肿瘤特征（组织病理学肿瘤分级和MIB1指数）、影像学信息、手术细节和临床表现。

基因检测

通过NGS检测识别单核苷酸变异、插入或缺失、特定基因水平拷贝数变异、变异等位基因频率，并估算肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性。测序完成后，根据分子病理学协会、美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院的指南对变异进行分类。

甲基化检测

康从福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤活检样本中提取DNA，然后使用试剂盒进行亚硫酸氢盐转化。转化后的DNA经过全基因组扩增，并使用芯片进行处理。利用德国癌症研究中心（DKFZ）分子神经病理学组开发的中枢神经系统甲基化分类器，对原始IDAT文件进行处理，以输出甲基化分类结果和置信度评分。肿瘤分类包括“良性1型”、“良性2型”、“良性3型”、“中间型A”、“中间型B”和“恶性型”。分类完成后，对校准评分进行验证，仅使用校准评分大于或等于 0.84 的结果辅助肿瘤诊断。

研究结果

人口统计学信息

本研究共纳入 8 例患者，以女性为主（87.5%），手术时中位年龄为 68 岁（范围：42–91 岁）。临床表现包括感觉异常（62.5%）、行走功能障碍（50%）、无力（50%）和尿失禁（12.5%）。所有患者均被发现患有位于胸椎的硬膜内髓外肿瘤，平均大小为 3.3 cm³（范围：0.9–6.5 cm³）（表1–2）。其中 2 例肿瘤（25%）被报告为钙化。所有患者均接受了完整手术切除，无可见残余肿瘤。手术后，所有患者均报告症状改善。由于在6个月和12个月的随访中未发现肿瘤复发，所有患者均未考虑辅助治疗。肿瘤活检的组织病理学分析显示，所有样本均由富含漩涡状结构和砂粒体的脑膜内皮细胞组成，符合脑膜内皮型脑膜瘤亚型。进一步免疫组化显示，MIB1表达阳性细胞平均为1.1%（范围：0.0%–5.0%），MIB1是肿瘤增殖指数的指标。

▲表1 人口统计学特征

▲表2 肿瘤特征

基因检测

在脑膜瘤驱动突变中，NF2是最常见的突变基因，62.5% 的患者存在截断突变（图1）。1 例患者被发现携带激活型AKT1 E17K突变，且不伴有NF2突变。此外，2 例患者存在功能缺失型SMARCB1 R377H突变，其中 1 例与NF2突变共存。除已知脑膜瘤驱动基因的变异外，在调控Wnt/β-连环蛋白（APCR2505Q）、Notch（NOTCH3P2033S）、MAPK/ERK（MAPK1）和生长因子（EGFRV904I、FGFR3P63R）信号通路的基因中还发现了临床意义不明的突变。这些信号通路中的突变反映了调控功能障碍，通常与肿瘤增殖增强相关。仅有少数基因突变在多个肿瘤样本中被发现，包括ANKRD11的错义突变（ANKRD11是与KBG综合征相关的转录抑制剂）、SLX4G141W的错义突变（SLX4是与范可尼贫血相关的DNA修复基因）以及CRKL的杂合缺失（CRKL是RAS信号通路介质）（图1）。所有样本的肿瘤突变负荷平均为每兆碱基 3.4 个突变（范围：0.0–8.4）（表2）。所有患者均进行了DNA甲基化谱分析，其中 5 例被归类为良性1型，1 例为良性2型特征，2 例为中间型A（图1）。比较不同DNA甲基化分类的肿瘤样本时，未发现肿瘤突变负荷或增殖指数存在显著差异。组织病理学分析将所有 8 例肿瘤样本归类为良性WHO I级脑膜瘤。

▲图1 脊髓脑膜瘤的基因组学、表观遗传学和临床综合分析

病例展示

患者女，42 岁（病例6）表现为数周的下背部疼痛、双侧下肢神经病理性疼痛及步态不稳。胸椎T2加权磁共振成像显示T5水平椎管内存在硬膜内髓外实性肿块，导致胸髓严重受压和移位，但无神经根管狭窄或明显的椎间盘后部轮廓异常（图2A）。影像学进一步显示脊髓内及肿块周围存在T2高信号，提示水肿。患者接受了T4和T6椎板切开术、T5椎板切除术及脊髓肿瘤切除术。术后影像学检查未见残余肿瘤，患者按预期时间线恢复良好，至术后 6 个月随访时腿部力量显著改善，步态恢复至基线水平（图2B）。术中获取活检样本并送组织病理学分析，结果显示含漩涡状结构和砂粒体的脑膜内皮细胞。此外，该样本增殖性较高，5% 的肿瘤细胞MIB1阳性表达，显著高于其他所有肿瘤样本（图2C–D）。每高倍视野约 10% 的细胞被发现正在进行活跃有丝分裂。组织病理学分类为WHO I级脑膜瘤。对该脊髓肿瘤（SM）的遗传学分析显示存在SMARCB1基因R377H错义突变，肿瘤突变负荷为每兆碱基 4.64 个突变。通过DNA甲基化谱分析，患者的脊髓肿瘤被归类为良性1型（图1）。

▲图2 病例6展示

讨 论

脊髓脑膜瘤的基因变异

随着基因检测作为颅内脑膜瘤常规管理手段的应用日益广泛，人们对驱动这些肿瘤的机制有了更深入的了解。然而，尽管颅内脑膜瘤的遗传和表观遗传图谱已得到充分确立，但仍需进一步研究，以基于分子生物标志物对脊髓脑膜瘤（SMs）进行分类并预测其临床行为。近期研究表明，脊髓脑膜瘤包含两个独立的群体，每个群体具有不同的遗传、表观遗传和临床表现。在本文研究中，大多数WHO I级胸段脊髓脑膜瘤患者存在NF2截断突变，这与先前研究一致——该研究发现更高比例的NF2突变型脊髓脑膜瘤位于胸椎。此外，这些既往研究提示AKT1E17K突变型脊髓脑膜瘤位于颈椎。然而，本文研究未纳入任何颈椎脊髓脑膜瘤，且样本量总体较小，限制了研究人员区分上述两个脊髓脑膜瘤群体的能力。有趣的是，研究人员发现 1 例胸段脊髓脑膜瘤携带AKT1 E17K突变，而有一项研究描述AKT1E17K突变型脊髓脑膜瘤仅发生于颈椎，另一项研究则报道更高比例的AKT1E17K突变型脊髓脑膜瘤位于颈椎，但并非完全排他。因此，本文分析结合既往研究表明，尽管存在多样的遗传图谱，但仍需进一步研究以确立脊髓脑膜瘤的遗传和分子模式。

在本文研究中，所有患者均为良性WHO I级胸段脊髓脑膜瘤，临床表现相对相似，包括感觉异常、行走功能障碍和无力。此外，所有患者均接受了肿块手术切除，神经症状显著改善且无肿瘤复发。尽管本文研究队列的临床表现均一，但研究人员发现这些肿瘤的遗传和表观遗传图谱具有丰富的多样性。通过靶向基因测序，研究人员在既往报道的脑膜瘤驱动基因（包括NF2、AKT1E17K和SMARCB1R377H）中发现了突变。除1例脊髓脑膜瘤同时存在NF2和SMARCB1R377H突变外，所有脑膜瘤驱动基因突变均互斥。此外，研究人员在这些脊髓脑膜瘤中发现了 41 个含临床意义不明变异的基因（图1）。除少数在多名患者中发现的基因突变（ANKRD11、SLX4G141W和CRKL）外，所有这些变异均为互斥性，进一步增加了脊髓脑膜瘤队列的遗传多样性。

DNA甲基化分析还发现这些脊髓脑膜瘤的表观遗传图谱具有多样性：5 例被归类为良性亚类1特征，1 例为良性亚类2特征，2 例为中间亚类A特征。包含钙化砂粒体的纤维母细胞型脑膜瘤通常与良性亚类相关，其组织病理学钙化表现可能归因于SERPINF1的过表达——该基因与成骨作用和钙化有关。虽然此类特征也可见于中间甲基化类别的脑膜瘤，但后者最常与WHO II级非典型脑膜瘤相关。甲基化类别之间的差异也体现在临床差异上：与中间亚类相比，良性亚类与更高的全切除率相关，这可进一步转化为更有利的无进展生存期。

综上所述，本文研究强调，尽管脊髓脑膜瘤具有良性且看似均一的临床表现，但其遗传和表观遗传图谱具有多样性。对这些肿瘤进行更多的基因研究可加深对其驱动机制的理解，为分类应用和未来诊断应用提供指导。

将基因检测整合到临床实践和靶向治疗中

WHO I级脑膜瘤的标准治疗包括手术切除，随后进行临床监测和影像学检查。然而，由于周围神经血管结构的原因，有时禁忌行完整切除；且肿瘤复发与否可能取决于最大安全切除边缘的范围。近年来癌症管理的进展已扩展至包括肿瘤样本的基因分析，以帮助预测患者预后并制定靶向治疗策略。目前正在进行多项早期临床试验，以研究和评估此类靶向治疗对NF2突变型脑膜瘤的疗效。布格替尼（间变性淋巴瘤激酶抑制剂；NCT04374305）、克唑替尼（受体酪氨酸激酶抑制剂；NCT04283669）和司美替尼（MEK抑制剂；NCT03095248）目前正在进行II期临床试验，且既往研究已证明其在NF2突变型肿瘤管理中的有效性。尤其是布格替尼，已被证明可通过抑制多种酪氨酸激酶来减缓NF2突变型肿瘤（尤其是脑膜瘤）的生长。因此，通过手术干预与靶向基因组治疗相结合的脑膜瘤管理方法，可为患者带来更好的临床结局；且需要进一步的基因研究来推进这些策略在脊髓脑膜瘤中的应用。

中枢神经系统肿瘤全基因组甲基化检测（基因芯片方法学），覆盖了CpG岛、启动子、编码区及增强子区域共约100万个CpG位点，筛选样本中的DNA甲基化位点，并与数据库中已知样本信息进行比较聚类分析，辅助中枢神经系统肿瘤的精准诊断及分子分型，同时包括了染色体拷贝数变异分析。

▲我司中枢神经系统肿瘤全基因组甲基化检测报告（部分）

此外，脑肿瘤460基因（NGS方法学）面向脑膜瘤等中枢神经系统肿瘤患者，基于杂交捕获建库+NGS测序，检测460个基因的SNV、indel等变异预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助预后和遗传风险评估。

基因

参考文献：

Mannam, P., Shin, J., Leclair, N. K., Halloran, P., Chakraborty, A., Bulsara, A., Wu, Q., Chozick, B., Onyiuke, H., McNeill, I. T., & Bulsara, K. (2025). An Institutional Experience of Genomic Analysis and Methylation Profiling of Thoracic Spinal Meningiomas. World Neurosurgery, 197, Article 123919. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2025.123919